科技創新70年·歷程
本報記者付麗麗
6月17日，屠呦呦團隊對外公布，其青蒿素抗藥性研究取得階段性進展。同時，團隊還發現，雙氫青蒿素對治療具有高變異性的紅斑狼瘡效果獨特。這對中國乃至全球來講，無疑又是一大喜訊。
自上世紀70年代青蒿素問世以來，所治愈的瘧疾患者不計其數。
青蒿素，是中醫藥給世界的一份禮物。背后的艱辛，唯有經歷的人才能體會。屠呦呦，作為中國中醫研究院終身研究員兼首席研究員、青蒿素研究中心主任，其感受更深、付出更多。然而，她卻總說：“在全球瘧疾防治的戰場上，個體的力量是渺小的，只有有組織有目標的大團隊作戰才能逐步戰勝瘧疾。”
確實，不得不說，青蒿素是舉國體制的結果。40多年來，青蒿素、雙氫青蒿素、復方蒿甲醚、青蒿素哌喹片……青蒿素和它的衍生物在抗瘧臨床得到廣泛應用，并走出國門，最終影響了世界。
臨危受 命歷盡艱辛發現青蒿抗瘧有效組分
1969年1月底，39歲的衛生部中醫研究院實習研究員屠呦呦，忽然接到一項秘密任務——“523”任務：以課題組組長的身份，研發抗瘧疾的中草藥。大學時學習藥學、畢業后又脫產學習過兩年中醫、科研功力扎實的屠呦呦，被委以重任。
屠呦呦的同事、中藥所研究員廖福龍回憶，由于兩個孩子無人照看，她就把4歲的大女兒送到托兒所全托班，小女兒放在寧波老家由老人照顧，全身心投入抗瘧中草藥的研發。
接手任務后，屠呦呦翻閱古籍，尋找方藥，對能獲得的中藥信息，逐字逐句地抄錄。到1971年9月初，課題組篩選了100余種中藥的水提物和醇提物樣品200余個，結果卻令人失望。“我也懷疑自己的路子是不是走錯了，但我不想放棄。”屠呦呦說，重新看醫書，終于，“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”葛洪的《肘后備急方》中關于青蒿抗瘧的記載躍然紙上。
為什么古人用“絞汁”?是不是加熱破壞了青蒿里的有效成分?屠呦呦決定用沸點只有34.6℃的乙醚來提取青蒿。“我們把青蒿買來先泡，然后把葉子包起來用乙醚泡，直到編號191提取物，才真正發現了有效組分。”屠呦呦說。
實驗過程繁復而冗長。1971年10月4日，191號青蒿乙醚中性提取物的動物抗瘧實驗最后出爐——對瘧原蟲的抑制率達到了100%。
以身試藥 土法上馬 青蒿素終問世
191提取物在臨床前試驗時，個別動物的病理切片中發現了疑似毒副作用。到底是動物本身存在問題，還是藥物所致?搞毒理、藥理實驗的同事堅持：只有進行后續動物試驗、確保安全后才能上臨床。
“我是組長，我有責任第一個試藥!”為不錯過當年的臨床觀察季節，屠呦呦向領導提交了志愿試藥報告。1972年7月，屠呦呦等3名科研人員一起住進北京東直門醫院，經過一周的試藥觀察，未發現該提取物對人體有明顯毒副作用。
帶著青蒿的乙醚中性提取物，屠呦呦等人去往海南昌江地區進行臨床驗證。結果顯示，該藥品對當地、低瘧區、外來人口的間日瘧和惡性瘧均有一定的效果，尤其是對11例間日瘧患者，有效率達100%。
隨后，課題組的首要任務是盡快找到青蒿乙醚中性提取物中的有效成分。1972年11月，在團隊成員倪慕云的色譜柱前處理的基礎上，鐘裕蓉采用硅膠柱分離，用石油醚和乙酸乙酯—石油醚洗脫，最終獲得具有抗瘧作用的有效單體青蒿素。青蒿素就此誕生。
“獲得有效成分只是第一步，要應用還必須先進行臨床試驗，這就需要大量的青蒿素。”課題組成員姜廷良回憶，課題組“土法上馬”：用7口老百姓用的水缸作為實驗室的常規提取容器，里面裝滿乙醚，把青蒿浸泡在里面進行提取。
設備簡陋，沒有排風系統，更沒有防護用品，科研人員除了頭暈眼脹，還出現鼻子流血、皮膚過敏等癥狀，屠呦呦也出現了中毒性肝炎。
然而，她們并沒有止步于青蒿素。1973年，課題組還首次發現了療效更好的青蒿素衍生物——雙氫青蒿素。這是屠呦呦及其課題組對中國乃至世界作出的又一重要貢獻。
破解“抗藥性”難題 青蒿素研究繼續前行
毋庸諱言，青蒿素對全球瘧疾防治功不可沒，但其治療瘧疾的深層機制仍模糊不清。尤其是青蒿素的抗藥性，是屠呦呦先生一直關心的問題，也是全球抗瘧面臨的最大挑戰。
欣喜的是，如今，對青蒿素的抗藥性研究，取得了階段性進展。屠呦呦團隊成員、中國中醫科學院青蒿素研究中心研究員王繼剛介紹，根據研究，青蒿素在人體內半衰期很短，僅1至2小時，而臨床推薦采用的青蒿素聯合療法療程為3天，青蒿素真正高效的殺蟲窗口只有有限的4至8小時。而現有的耐藥蟲株充分利用青蒿素半衰期短的特性，改變生活周期或暫時進入休眠狀態，以規避敏感殺蟲期。同時，瘧原蟲對青蒿素聯合療法中的輔助藥物“抗瘧配方藥”也可產生明顯的抗藥性，使青蒿素聯合療法出現“失效”。
針對此，團隊提出了新的應對治療方案：一是適當延長用藥時間，由3天療法增至5天或7天療法;二是更換青蒿素聯合療法中已產生抗藥性的輔助藥物。“在可預見的未來，繼續合理和戰略性地應用青蒿素聯合療法(ACT)是應對治療失敗的最佳解決方案，也可能是唯一解決方案。”王繼剛強調。
不僅如此，團隊還十分關注青蒿素的抗癌等功效。再就是備受關注的有關青蒿素類藥物治療紅斑狼瘡問題。雙氫青蒿素對治療具有高變異性的紅斑狼瘡效果獨特。目前已開展二期臨床試驗。試驗表明，青蒿素對治療紅斑狼瘡存在有效性趨勢。對此，王繼剛和廖福龍也表示，關于雙氫青蒿素治療紅斑狼瘡的作用機理，還有待進一步研究。
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